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Guía de manejo de Vandetanib en CMT

Indicación

Indicación en ficha técnica

Vandetanib está indicado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica. Para pacientes en los que la mutación del oncogén Reorganizado durante la Transfección (RET) no se conoce o es negativa, antes de la decisión individual de tratamiento se debe tener en cuenta un posible beneficio menor.

Posología y forma de administración

La dosis recomendada es 300 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día.

Se debe entregar a los pacientes tratados con Vandetanib la tarjeta de alerta del paciente y deben ser informados sobre los riesgos de este medicamento.

Vandetanib se dispensa en comprimidos de 100 y 300 mg.

Contraindicaciones de Vandetanib
  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
  • Síndrome del QTc largo congénito.
  • Pacientes con un intervalo QTc por encima de 480 ms.
  • El uso concomitante de Caprelsa con los siguientes medicamentos que se sabe que prolongan también el intervalo QTc y/o inducen “Torsades de pointes”: arsénico, cisaprida, eritromicina intravenosa (IV), toremifeno, mizolastina, moxifloxacino, antiarrítmicos Clase IA y III.
  • Lactancia.

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Mecanismo de acción de Vandetanib

Vandetanib emplea dos mecanismos de acción distintivos: bloquea el suministro de sangre al tumor al desacelerar la vía del receptor del VEGF (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular) y reduce el crecimiento y la supervivencia del tumor a través de las vías del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y del proto-oncogén RET (oncogén reorganizado durante la transfección).

Figura Mecanismo

Figura extraída de Langmuir et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 91, 71-80 (January 2012) | doi:10.1038/clpt.2011.272


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Principales efectos secundarios de Vandetanib

Principales efectos secundarios de Vandetanib

Ref: Degrauwe N, Sosa JA, Roman S, Deshpande HA. Vandetanib for the treatment of metastatic medullary thyroid cancer. Clin Med Insights Oncol 2012;6:243-52


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Diarrea

La diarrea es un síntoma habitual en pacientes con CMT y representa el acontecimiento adverso que se presenta con mayor frecuencia con este fármaco.

Los grados de la diarrea dependen del número de deposiciones diarias que se realicen.
La toxicidad de grado 3 ó 4 de diarrea suele ser de alrededor del 10%.

En el estudio ZETA se encontró que el 56% de los pacientes presentó diarrea a lo largo del tratamiento de su enfermedad con vandetanib aunque sólo en el 11% de los pacientes la diarrea alcanzó un grado de severidad 3 ó 4. Normalmente, la diarrea suele aparecer en los 3 primeros meses y rara vez con lleva a una retirada del medicamento del tratamiento del paciente.

Diarrea

Tabla extraída de http://www.acrin.org

Manejo de la Diarrea con Vandetanib:

  • En caso de diarrea grado 1 ó 2.
  • Administrar antidiarréicos habituales como la loperamida.
  • Si es necesario, hacer corrección de líquidos y electrolitos.
  • Hacer controles analíticos de electrolitos frecuentes.
  • No modificar la dosis de Vandetanib a no ser que se requiera un retraso en su administración de 3 ó más semanas.
  • Evitar riesgo de prolongación del intervalo QTc del ECG.
  • Hacer EKG con más frecuencia.

En el caso de Diarrea de grados 3 ó 4:

  • Pautar tratamiento sintomático y controles analíticos y del EKG como en el grado 1 y 2.
  • Postponer la administración de Vandetanib hasta que se alcance un nivel de Diarrea de grado 1.
  • Corregir rápidamente cualquier desequilibrio electrolítico.
  • Tras la recuperación se puede reanudar la administración a dosis reducida de 200 mg y, si se detecta toxicidad, reducir hasta 100 mg hasta la resolución.
  • Si reaparece la diarrea de grado 3 ó 4 tras la reducción de la dosis a 100 mg habría que suspender de manera definitiva el tratamiento.

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Rash cutáneo

Junto a la diarrea, el rash cutáneo es uno de los efectos adversos que con más frecuencia aparece en los pacientes que están tomando Vandetanib.

La incidencia global de este exantema es alta (45%), pero sólo el 4% aproximadamente de los pacientes presenta toxicidad grave de este tipo.

La toxicidad cutánea se puede presentar en forma de exantema o de otras reacciones cutáneas (incluidas reacciones de fotosensibilidad y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar también conocido como síndrome mano-pie).

La toxicidad cutánea no suele presentarse de manera acumulativa.

Los grados en los que se mide la diarrea serían los que se indican en la siguiente tabla.

La toxicidad de grado 3 ó 4 de rash cutáneo encontrada en el estudio ZETA fue de un 4% de pacientes con rash cutáneo de grado 3 ó 4.

Otros efectos adversos a nivel cutáneo ya mucho menos importantes en cuanto a proporción y severidad serían la dermatitis acneiforme que aparecería en el 15% de los pacientes y la sequedad cutánea que aparecería en también en la misma proporción y que suelen causar pequeñas molestias en los quehaceres diarios de los pacientes pero que sólo en contadas ocasiones inducen a reducciones de la dosis.

De manera profiláctica, se recomienda a los pacientes evitar la exposición al sol y utilizar ropa protectora o filtros solares con protección alta (pantalla solar) durante el tratamiento con Vandetanib y hasta 4 semanas después de haber finalizado el mismo.

Del mismo modo, se recomienda el empleo de cremas hidratantes en manos y pies administradas al menos dos veces al día para tratar de disminuir la incidencia y severidad del síndrome mano-pie.

Rash cutáneo

Tabla extraída de http://www.acrin.org

Manejo del rash cutáneo:

Se recomienda administrar cremas con esteroides de potencia ligera o moderada, antibióticos, antihistamínicos y ocasionalmente retinoides.

El tratamiento del rash dependerá del grado en que aparezca:

  • El rash cutáneo grado 2 requiere el comienzo con tratamiento tópico inmediato y valorar el administrar antibióticos del tipo doxiciclina para evitar la sobreinfección.
  • En los rash cutáneos de grado 3 ó 4 se requiere retrasar el uso de Vandetanib hasta la recuperación a grado 1. Después se reiniciará Vandetanib con un nivel de dosis inferior al que se estuviese administrando.
  • Si tras la reducción a 100 mg/día se vuelve a repetir la toxicidad de grado 3, se deberá suspender de manera definitiva el tratamiento con Vandetanib.

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Náuseas

Las náuseas suponen un efecto adverso gastrointestinal relativamente frecuente (hasta el 33% de los pacientes pueden presentarlas) pero que en pocas ocasiones deriva en vómitos incapacitantes para el paciente.

Sin embargo, las náuseas condicionan en cierta medida la calidad de vida del paciente y es por ello por lo que no se deben subestimar y hay que intentar revenirlas y abordarlas lo más precozmente que se pueda.

Las medidas preventivas que se pueden llevar a cabo sería el administrar los antieméticos habituales tipo metoclopramida si se prevé que van a aparecer estos síntomas.
Se recomienda realizar comidas ligeras, evitando el consumo de alimentos picantes, café y alcohol.

Una vez instauradas las náuseas, se puede empezar su tratamiento metoclopramida o con setrones, intentando evitarse la domperidona o antagonistas de 5HT3 porque pueden prolongar el QT y provocar Torsades des Pointes.

Con el tratamiento antiemético y siguiendo las recomendaciones dietéticas no suele ser necesario el reducir la dosis ni interrumpir el tratamiento con Vandetanib.


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Hipertensión (HTA)

La HTA se ha detectado generalmente en las primeras semanas de tratamiento. La prevalencia de HTA, crisis hipertensivas o HTA acelerada de cualquier grado fue del 32% aproximadamente en los pacientes tratados con Vandetanib en el ensayo clínico ZETA de registro.

En los casos en que apareció la HTA como efecto adverso no aumentó la incidencia de episodios isquémicos o de muerte en comparación con todos los pacientes tratados con Vandetanib y, además, los pacientes con HTA basal no fueron más propensos al empeoramiento de su HTA con el tratamiento de Vandetanib.

Hay que destacar que con otros antiangiogénicos, la aparición de HTA se ha correlacionado con una mayor actividad del fármaco en el paciente.

La HTA se clasifica según los grados que se explican en la tabla.

La toxicidad de HTA en distintos grados encontrada en el estudio ZETA fue en total del 32%, como se ha mencionado antes, pero el 9% de los pacientes evidenciaron hipertensión de grado 3 ó 4. Este porcentaje justifica una vigilancia estrecha y activa de la tensión arterial de los pacientes.

La recomendación de cara al paciente al respecto de la HTA es el de vigilar de manera regular la tensión arterial mediante manguitos en su domicilio o en farmacias. Así mismo, se deberá tratar con fármacos antihipertensivos, especialmente con antagonistas del calcio de manera precoz.

En caso de aparecer unas cifras de HTA de grado 3, se recomienda:

  • Continuar con la administración de Vandetanib siempre que se haya controlado la HTA con fármacos antihipertensivos.
  • Si no es posible estabilizar la TA con un aumento de la medicación antihipertensiva, se deberá posponer de nuevo el tratamiento con Vandetanib y no podrá reanudarse hasta que la TA se recupere a su nivel basal.

En caso de aparecer una HTA de grado 4:

  • Se deberá suspender el tratamiento con Vandetanib y no se podrá reanudar hasta que la TA se controle a nivel basal.
  • Tras la estabilización se deberá reducir la dosis de Vandetanib en un nivel al previo.

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Cansancio/Astenia

La incidencia de cansancio con Vandetanib suele ser relativamente baja (24%) si la comparamos con la que producen otros fármacos similares en el mercado.

Es importante, siempre que aparece el cansancio, descartar otras posibles causas del mismo distintas a las de la medicación, tales como el dolor, las alteraciones del sueño, la anemia, el hipotiroidismo, la depresión, las alteraciones hidroelectrolíticas o la nutrición inadecuada.

En caso de aparecer astenia leve o moderada:

  • Se deberán aplicar medidas generales como beber abundantes líquidos, mantener actividad física aunque descansando frecuentemente, respetar las horas de sueño, etc.

En caso de aparecer astenia severa:

  • Se deberán aplicar las medidas generales.
  • Se deberá interrumpir la dosis de Vandetanib hasta que se restablezca el nivel basal o a grado 1 y se deberá reducir la dosis en un nivel.

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Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

En los estudios realizados con Vandetanib, se observó una prolongación del QT corregido en el 14% de los pacientes. Prolongaciones del intervalo QT corregido de grado 3 ó 4 se observaron en el 8% de los pacientes.

Teniendo en cuenta estas cifras, se deben llevar a cabo estas consideraciones para la selección inicial de los pacientes que van a comenzar tratamiento sistémico con vandetanib:

  • No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con intervalo QT corregido confirmado en EKG superior a 480 msg.
  • No se debe administrar Vandetanib a aquellos pacientes con:
    • Síndrome del QT largo congénito.
    • Taquicardia helicoidal (Torsades des Pointes) a menos que se hayan corregido todos los factores que condujeron a la misma.
    • Bradiarritmias o insuficiencia cardiaca descompensada.
  • No se ha estudiado el uso de Vandetanib en pacientes con arritmias ventriculares o insuficiencia mitral reciente.
  • Se debe realizar EKG y medir concentración sérica de potasio, calcio, magnesio y TSH:
    • En el momento basal.
    • A las 2-4 semanas.
    • A las 8-12 semanas.
    • Cada tres meses a partir de entonces.
    • Después de cualquier reducción de la dosis por prolongación del QTc o después de cualquier interrupción de la dosis >2 semanas.
  • Mantener la concentración del potasio sérico >4 mEq/L y niveles de calcio sérico y de magnesio dentro de intervalos normales.
  • Si aparece diarrea aumentar la frecuencia de controles de EKG.
  • Pacientes con valor de QTc en EKG > 500 msg deben abandonar el tratamiento con Vandetanib hasta que los valores del QTc del EKG vuelvan a 480 msg. Se reiniciará entonces la dosis de Vandetanib en un nivel inferior al previo.
  • Debe evitarse el uso de medicamentos concomitantes que comporten un riesgo de prolongación del QTc durante el tratamiento con Vandetanib, en las dos semanas previas o durante las 4 semanas tras la suspensión.

Lista de Fármacos que pueden producir un aumento del intervalo QTc y, por tanto, desencadenar una arritmia tipo Torsades des Pointes en los pacientes en tratamiento con Vandetanib.

IntervaloQT

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Ajuste de la dosis de Vandetanib

La dosis diaria de 300 mg puede reducirse a 200 mg (dos comprimidos de 100 mg), y después a 100 mg si fuese necesario.

En el caso de toxicidad grado 3 ó toxicidad mayor o prolongación del intervalo QTc del ECG, la dosis con Vandetanib debe interrumpirse al menos temporalmente y reanudarse a una dosis reducida cuando la toxicidad se haya resuelto o haya mejorado a grado 1.

El paciente debe ser monitorizado apropiadamente. Se recomienda, al comienzo de la medicación el llevar a cabo una visita del paciente con control analítico, exploración física y recogida de toxicidad de manera quincenal y posteriormente, tras los dos primeros meses de administración y, en función de la toxicidad encontrada, se recomienda un seguimiento mensual.

Ajuste de la dosis de Vandetanib

Debido a la semivida de 19 días, puede que las reacciones adversas incluyendo una prolongación del intervalo QTc no se resuelvan rápidamente.

Se debe evaluar cuidadosamente el intervalo QTc antes del inicio del tratamiento.


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Manejo de Vandetanib en subpoblaciones especiales

La dosis diaria de 300 mg puede reducirse a 200 mg (dos comprimidos de 100 mg), y después a 100 mg si fuese necesario.

En el caso de toxicidad grado 3 ó toxicidad mayor o prolongación del intervalo QTc del ECG, la dosis con Vandetanib debe interrumpirse al menos temporalmente y reanudarse a una dosis reducida cuando la toxicidad se haya resuelto o haya mejorado a grado 1.

El paciente debe ser monitorizado apropiadamente. Se recomienda, al comienzo de la medicación el llevar a cabo una visita del paciente con control analítico, exploración física y recogida de toxicidad de manera quincenal y posteriormente, tras los dos primeros meses de administración y, en función de la toxicidad encontrada, se recomienda un seguimiento mensual.

Manejo de Vandetanib en subpoblaciones especiales

Debido a la semivida de 19 días, puede que las reacciones adversas incluyendo una prolongación del intervalo QTc no se resuelvan rápidamente.

Se debe evaluar cuidadosamente el intervalo QTc antes del inicio del tratamiento.


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Listado de fármacos inhibidores del Citocromo (CYP3A4)

Vandetanib se metaboliza en el hígado por la vía del CYP3A4, por tanto, se debe evitar el uso concomitante de Vandetanib con inductores potentes del CYP3A4.

CYP3A4 FÁRMACOS
SUSTRATOS Acetominofen
Aldrin
Alfentanil
Amiodarona
Aminopirina
Amprenavir
Antipirina
Astemizol
Benzfetamina
Budesonida
Carbamazepina
Celecoxib
Cisaprida
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Dapsona
Delavirdina
Digotixin
Diltiazema
Diazepam
Eritromicina
Etinilestradiol
Etoposida
Flotamida
Hidroxiarginina
Ifosfamida
Imipramina
Indinavir
Lansoprazol
Lidocaína
Loratadina
Losartal
Lovastatina
Midazolam
Nelfinavir
Nicardipina
Nifedipina
Omeprazol
Quinidina
Rapamicina
Retinoico (Ácido)
Saquinavir
Esteroides
Tacrolimos
Tamoxifen
Taxol
Teniposida
Tefenadina
Tetrahidrocannabinol
Teofilina
Torenifen
Triazolam
Trimetadona
Troleandomicina
Verapamil
Warfarina
Zatocetron
Zonisamida
INHIBIDORES Amprenavir
Clotrimazol
Delavirdina
Etinilestradiol
Fluoxetina
Gestoden
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Miconazol
Nelfinavir
Nicardipina
Ritonavir
Saquinavir
Troleandomicina
Verapamil
INDUCTORES Carbamazepina
Dexametasona
Glutetimida
Nevirapina
Pentobarbital
Fenitoína
Rifabutina
Rifampina
Ritonavir?
San John’s Wort
Sulfadimidina
Sulfinpirazona
Trolitazona
Troleandomicina

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Vandetanib en las Principales Guías Clínicas de Tratamiento del CMT

Vandetanib en las Principales Guías Clínicas de Tratamiento del CMT

Guías ESMO 2012

 Guías ESMO 2012

Fuente extraída de Annon Oxford Journals

Guías NCCN 2012

Guías NCCN 2012

Fuente extraída de Endocrinología.org


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Bibliografía Clave de Vandetanib en Cáncer Medular de Tiroides

  1. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134-41
  2. Wells SA Jr, Gosnell JE, Gagel RF, et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol;28(5):767-72
  3. Koch L. Pharmacotherapy: vandetanib-a new therapeutic option in advanced medullary thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2011 Nov 15;8(1):1
  4. Thornton K, Kim G, Maher VE, et al. Vandetanib for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary. Clin Cancer Res 2012;18(14):3722-30
  5. Frampton JE. Vandetanib: in medullary thyroid cancer. Drugs 2012;72(10):1423-36
  6. Degrauwe N, Sosa JA, Roman S, Deshpande HA. Vandetanib for the treatment of metastatic medullary thyroid cancer. Clin Med Insights Oncol 2012;6:243-52

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